2023年7月17日,禮來(lái)制藥(紐約證券交易所股票代碼:LLY)公布了TRAILBLAZER-ALZ 2 的3 期臨床研究的完整結(jié)果,結(jié)果顯示donanemab顯著減緩了早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能的下降。這些數(shù)據(jù)作為專題研討會(huì)在 2023 年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議 (AAIC) 上發(fā)布,并同時(shí)發(fā)表于《JAMA》 。

“TRAILBLAZER-ALZ 2 呈現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)為迫切需要新治療方案的阿爾茨海默病患者帶來(lái)了希望。這是首個(gè)疾病修飾治療藥物的3 期研究成功驗(yàn)證先前研究中觀察到的積極臨床結(jié)果”,禮來(lái)公司執(zhí)行副總裁兼禮來(lái)神經(jīng)科學(xué)公司總裁 Anne White 表示:“我們相信如果donanemab獲得批準(zhǔn),將為患有這種疾病的人提供具有臨床意義的獲益,并且一旦淀粉樣蛋白斑塊被清除,就有可能最早在 6 個(gè)月內(nèi)完成治療。盡管阿爾茨海默病的醫(yī)療保健生態(tài)系統(tǒng)紛繁復(fù)雜,但我們必須持續(xù)致力于幫助患者消除獲得淀粉樣蛋白靶向治療和診斷的任何障礙。“

禮來(lái)此前宣布,donanemab 3 期臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)以及所有認(rèn)知和功能次要終點(diǎn)。禮來(lái)上季度已完成了向FDA 遞交上市申請(qǐng),預(yù)計(jì)將在今年年底得到反饋。此外,禮來(lái)目前正在向全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng),大部分將在年底前完成。

TRAILBLAZER-ALZ 2 臨床研究結(jié)果將有力支持禮來(lái)向監(jiān)管部門申請(qǐng)批準(zhǔn)donanemab治療淀粉樣蛋白陽(yáng)性早期癥狀性阿爾茨海默病(輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆)患者,無(wú)論其tau基線水平如何。與近期其他淀粉樣斑塊靶向治療試驗(yàn)相比,TRAILBLAZER-ALZ 2研究招募的受試者認(rèn)知評(píng)分和淀粉樣蛋白水平范圍更廣。TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受試者根據(jù)腦tau蛋白沉積水平(tau蛋白是一種可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物)分為tau蛋白中低水平組(有時(shí)稱為tau蛋白沉積中段亞群)或tau蛋白高水平組(代表疾病的后期病理階段)。然后使用測(cè)量認(rèn)知和功能的量表對(duì)所有受試者進(jìn)行為期 18 個(gè)月的評(píng)估,包括阿爾茨海默病綜合評(píng)分量表 (iADRS) 和臨床癡呆評(píng)定量表 (CDR-SB)。

正如之前報(bào)道的,在 tau 蛋白中低水平的受試者 (n=1182) 中,使用donanemab治療顯著減緩35% 的iADRS 下降 和36%的 CDR-SB 下降。在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀性阿爾茨海默病的受試者 (n=1736) 中,donanemab顯著減緩22% 的iADRS 下降和29%的 CDR-SB 下降 。 AAIC 上提供的其他數(shù)據(jù)也強(qiáng)有力地證明了,無(wú)論受試者疾病的基線臨床或病理階段如何,與安慰劑相比,使用donanemab治療都能帶來(lái)認(rèn)知和功能獲益:

1.  基于臨床階段,對(duì)tau 蛋白中低水平受試者進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的亞群分析顯示,donanemab對(duì)處于疾病早期階段的患者具有更大的獲益:

(1) 在患有輕度認(rèn)知障礙的受試者 (n=214) 中,donanemab使 iADRS 的下降減慢了 60%,CDR-SB 的下降減慢了 46%(對(duì)于阿爾茨海默病源性輕度癡呆患者[n=534],donanemab對(duì) iADRS 和 CDR-SB的下降分別延緩了 30%和 38%)。

2.  基于年齡對(duì)tau蛋白中低水平受試者進(jìn)行的事后亞組分析顯示,donanemab對(duì)75歲以下的患者具有更大的獲益:

(1) 在 75 歲以下的受試者 (n=542) 中,donenamab使 iADRS 的下降減緩了 48%,CDR-SB 的下降減緩了 45%。

(2) 在 75 歲或以上的受試者 (n=551) 中,donanemab使 iADRS 的下降減緩了 25%,CDR-SB 的下降減緩了 29%。

3.  其他亞組分析的結(jié)果均相似,包括攜帶或不攜帶ApoE4 等位基因的受試者。

4.  與安慰劑相比,donanemab 在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中的總體治療效果持續(xù)增長(zhǎng),其中最大的差異在 18 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)。

“這些結(jié)果表明,阿爾茨海默病的早期診斷和治療可能會(huì)帶來(lái)更大的臨床獲益“,印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病研究副院長(zhǎng)、特聘教授,神經(jīng)病學(xué)、放射學(xué)、醫(yī)學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Liana Apostolova 博士表示: ”TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)過(guò)程中疾病進(jìn)展的延遲意義重大,這將使人們有更多時(shí)間去做對(duì)他們有意義的事情。“

Donanemab 特異性靶向沉積的淀粉樣斑塊,并已被證明可以幫助患者完成斑塊清除。無(wú)論疾病的基線病理階段如何,donanemab治療均顯著降低了淀粉樣斑塊水平。在所有受試者中,使用donanemab治療 18 個(gè)月時(shí)淀粉樣斑塊平均減少了 84%,而安慰劑組僅減少了 1%。一旦達(dá)到預(yù)先定義的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn),受試者就能夠停止使用donanemab。*大約一半的donanemab受試者在 12 個(gè)月時(shí)達(dá)到了這一閾值,大約每 10 名參與者中有 7 人在 18 個(gè)月時(shí)達(dá)到了該閾值。

在tau蛋白中低水平受試者的疾病早期病理階段,47%的使用donanemab治療的受試者在CDR-SB評(píng)估中一年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)展,而安慰劑組為29%。在為期 18 個(gè)月的試驗(yàn)中,接受 donanemab 治療的受試者進(jìn)展到下一個(gè)疾病臨床階段的風(fēng)險(xiǎn)也降低了 39%。這種進(jìn)展延遲意味著,與安慰劑組相比,接受 donanemab 治療的受試者平均需要額外 7.5 個(gè)月的時(shí)間才能達(dá)到 CDR-SB 組認(rèn)知和功能下降的相同水平。

“患有早期癥狀性阿爾茨海默病的人仍然在工作、享受旅行、與家人分享美好時(shí)光,他們想要更長(zhǎng)時(shí)間地保持自我“ ,禮來(lái)制藥神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域研發(fā)副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示:”這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了早診斷、早治療的重要性。“

試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常 (ARIA) 和輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率與之前的 TRAILBLAZER-ALZ 研究結(jié)果一致。 ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到,最常見(jiàn)的表現(xiàn)是大腦一個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹 (ARIA-E) 或微出血或淺表鐵沉積(ARIA-H),無(wú)論哪種情況都可以通過(guò)核磁共振成像檢測(cè)到,并且在某些情況下這些可能是嚴(yán)重的甚至致命的。因此應(yīng)通過(guò)仔細(xì)觀察、核磁共振成像監(jiān)測(cè)以及在檢測(cè)到ARIA 時(shí)采取適當(dāng)行動(dòng)來(lái)管理此風(fēng)險(xiǎn)。此外,研究中還觀察到嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。

有關(guān) TRAILBLAZER-ALZ 2 的完整結(jié)果,請(qǐng)參閱《JAMA》期刊。

關(guān)于 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究和 TRAILBLAZER-ALZ 研究

TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) 是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究,旨在評(píng)估 donanemab 對(duì)年齡 60-85 歲,存在阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)的早期癥狀性阿爾茨海默病(阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知功能障礙和輕度癡呆)患者的安全性和有效性。該試驗(yàn)招募了來(lái)自 8 個(gè)國(guó)家的 1,736 名受試者,這些參受試者是基于認(rèn)知評(píng)估結(jié)合PET 成像評(píng)估的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白分期進(jìn)行篩選。

禮來(lái)在2021年披露并在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)上發(fā)表了donanemab 2期試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ研究的結(jié)果。此外,禮來(lái)還在 2022 年第 15 屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn) (CTAD) 會(huì)議上披露了第一個(gè)針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的頭對(duì)頭研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究數(shù)據(jù)。

禮來(lái)將繼續(xù)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究donanemab,包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗(yàn)的重點(diǎn)是預(yù)防臨床前阿爾茨海默病受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病,TRAILBLAZER-ALZ 5——一項(xiàng)目前正在中國(guó)開展的針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊(cè)研究,和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過(guò)新的 MRI 序列、血液生物標(biāo)志物和donanemab的不同給藥方案來(lái)增加我們對(duì) ARIA 的理解。