MM是一種漿細(xì)胞惡性增生性疾病。盡管隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫靶向治療的應(yīng)用，MM的預(yù)后得到了很大改善，但部分MM患者最終還是會復(fù)發(fā)，這提示人們需要新的藥物和聯(lián)合療法來進(jìn)一步改善MM患者的預(yù)后。復(fù)發(fā)或難治性MM(RRMM)。

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Venecla是一種BCL2抗凋亡蛋白，已廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。一項III期臨床研究證實，與維奈托克聯(lián)合使用可使RRMM患者受益。西達(dá)本胺可能通過促生存和促凋亡BCL2家族蛋白的失調(diào)與維奈托克相互作用，從而在骨髓瘤細(xì)胞中發(fā)揮細(xì)胞毒性的可能性。

1.西達(dá)本胺和維奈托克在體外細(xì)胞系中表現(xiàn)出協(xié)同抗MM作用。

MM細(xì)胞系HMCLs（U266、ARP-1、RPMI-8226和MM1.S）分別用不同濃度的西達(dá)本胺和維奈托克處理24小時和48小時：當(dāng)分別使用時，西達(dá)本胺和維奈托克都降低了neclar和維奈托克的存活率骨髓瘤細(xì)胞以劑量和時間依賴的方式；而同時暴露于西達(dá)本胺和維奈托克拉會導(dǎo)致所有細(xì)胞系的細(xì)胞活力顯著下降，這在兩種藥物的所有劑量下均有協(xié)同作用。

2.西達(dá)本胺聯(lián)合venetoclax可通過激活P21和P27誘導(dǎo)HMCLs細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。

在ARP-1、MM1.S、U266細(xì)胞系中，單用西達(dá)本胺48小時后S期細(xì)胞比例顯著降低，而G0/G1期細(xì)胞比例顯著升高，而單用venetoclax的細(xì)胞分布周期階段不受影響；與單獨使用西達(dá)本胺相比，該組合導(dǎo)致更明顯的細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。進(jìn)一步通過westernblotting發(fā)現(xiàn)西達(dá)本胺組和聯(lián)合治療組細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKIs）P21和P27的表達(dá)增加，此外，細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E1以及CDK4和CDK6的表達(dá)顯著增加聯(lián)合治療組減少。

3.西達(dá)本胺與維奈托克合用可破壞DNA損傷反應(yīng)，引起MM細(xì)胞DNA損傷。

與單獨使用西達(dá)本胺或維奈托克相比，該組合導(dǎo)致更高水平的DNA損傷，并且通過Comet試驗發(fā)現(xiàn)西達(dá)本胺與維奈托克聯(lián)合使用幾乎完全抑制了DNA損傷檢查點ATM。和ATR磷酸化（激活），從而抑制下游CHK1和CHK2的磷酸化，DNA修復(fù)蛋白Rad51和KU80的表達(dá)也受到嚴(yán)重抑制。

西達(dá)本胺聯(lián)合維奈托克誘導(dǎo)的HMCLs凋亡與BIM上調(diào)有關(guān)。

研究表明，抗凋亡蛋白BCL-XL和MCL1在維奈托克耐藥中起著關(guān)鍵作用。在有或沒有維奈托克的情況下，給予西達(dá)本胺后，在HMCL中，BIM表達(dá)增加，BCL-XL表達(dá)減少，但MCL1表達(dá)沒有改變。敲除HMCLs中BIM基因后，與對照組相比，西達(dá)本胺聯(lián)合維奈托克對MM細(xì)胞的殺傷率降低。

5.西達(dá)本胺聯(lián)合維奈托克在小鼠模型中表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。

與單獨使用西達(dá)本胺或維奈托克相比，聯(lián)合治療顯著降低了模型小鼠的腫瘤負(fù)荷，表現(xiàn)為腫瘤體積和腫瘤重量的減少；此外，小鼠體重在治療期間沒有明顯下降，說明聯(lián)合治療并未給小鼠帶來明顯的毒性反應(yīng)。