導(dǎo)讀

從希望之種的孕育到呱呱墜地，再到少年執(zhí)劍披荊斬棘，全球首個重組人血小板生成素(rhTPO)的成長過程充滿了磨煉。但，它就像是一位“孤勇者”，孤身走過暗巷，扛著“國產(chǎn)原研”的旗幟，一步步走向蛻變。如今，特比澳^®(重組人血小板生成素注射液)化繭成蝶，迎來“成人禮”，褪去了稚嫩，也多了份責(zé)任，它的動人故事也將繼續(xù)書寫。

前段時間，一首《孤勇者》紅遍大街小巷，朗朗上口的旋律加上激昂人心的歌詞，使其迅速風(fēng)靡國內(nèi)各種平臺。小編作為醫(yī)學(xué)從業(yè)者，被“愛你孤身走暗巷，愛你不跪的模樣”歌詞感動的同時，眼前不禁浮現(xiàn)出中國國產(chǎn)原研藥物克服種種困難，不斷前進的場景。如果說《孤勇者》描繪的一種不畏艱險、堅定向前的精神，國產(chǎn)原研藥物的研發(fā)便是這種精神的淋漓體現(xiàn)。今天，小編為您帶來國產(chǎn)原研全球首款rhTPO藥物的精彩故事。

rhTPO呱呱墜地，“血”色天空初見曙光

血小板生成素，顧名思義，與血小板生成息息相關(guān)。血小板在既往很長時間里都被認為是血液中“無功能”的碎片，直到1882年意大利醫(yī)生Bizzozero發(fā)現(xiàn)其在血管損傷后的止血過程起重要作用，人們才逐漸認識到血小板雖小，卻有大用處，嚴(yán)重的血小板減少甚至可能威脅生命。

圖1 血小板概念圖

科學(xué)研究的目的是透過現(xiàn)象看本質(zhì)，僅僅發(fā)現(xiàn)血小板的存在和功能滿足不了科學(xué)家們的“欲望”，它從何處來?受什么調(diào)控?有太多謎題等待解開。

隨著技術(shù)的發(fā)展和理念的更新，人們發(fā)現(xiàn)血小板比較“古靈精怪”，它是一種從骨髓巨核細胞中脫落下來的小塊，不像其他血液細胞一樣有細胞核。1958年，匈牙利血液學(xué)家Endre Kelemen“高調(diào)”宣布了一條消息——血液中存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的促血小板生成素(TPO)。研究者們考慮像提純促紅細胞生成素(EPO)一樣得到這種物質(zhì)，但卻處處碰壁。直到30多年后，有科學(xué)家在一只感染了骨髓增生性白血病病毒(MPLV)小白鼠身上發(fā)現(xiàn)了一個名為c-mpl的原癌基因，這項工作才取得突破性進展。最終科學(xué)家們通過不斷地摸索，確定c-mpl的配體就是TPO。

圖2TPO發(fā)現(xiàn)大事記

機遇來了，能不能抓得住便要“各憑本事”了。當(dāng)時國內(nèi)外幾乎同時開展了對基因重組TPO的研究(因血漿TPO濃度過低，不適合血漿提純)。

外企安進公司領(lǐng)導(dǎo)的聚乙二醇化人巨核細胞生長發(fā)育因子(PEG-rhMGDF)研發(fā)項目初期較為順利，但因結(jié)構(gòu)問題在之后的臨床試驗中不少患者產(chǎn)生了大量中和性抗體，遂宣告試驗失敗。國內(nèi)的rhTPO研發(fā)工作更加穩(wěn)妥扎實，科學(xué)家們利用中國倉鼠卵細胞表達了全長重組、高度糖基化的人TPO。與前者不同，rhTPO因產(chǎn)品特性在患者體內(nèi)并未產(chǎn)生中和性抗體，在臨床試驗中表現(xiàn)出了良好療效，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖3 PEG-rhMGDF和rhTPO結(jié)構(gòu)比較

在國內(nèi)基因重組不完善、純化過程艱難、且飽受質(zhì)疑的情況下，國內(nèi)研究者能夠取得如此成績令人動容。這看似“一句話”的過程，中國科學(xué)家們花了十年，其中艱辛可想而知。終于，2005年，三生制藥自主研發(fā)首創(chuàng)新藥(First in Class)rhTPO——特比澳^®順利上市。血小板減少癥的陰暗天空終于迎來曙光。

圖4國產(chǎn)原研rhTPO十年磨一劍

少年多奇志，且看rhTPO踏破賀蘭山闕

踏破賀蘭山闕，rhTPO誕生之后便迅速成長。作為中國人擁有知識產(chǎn)權(quán)的細胞因子，它獲得了2項國家發(fā)明專利(包括組成成分和生產(chǎn)工藝)，并依托自身特性申請3個國家自然科學(xué)基金項目和1個國家重點實驗室開放課題基金項目。這也凸顯了社會各界對這位“少年”的重視與期待。

回饋臨床和患者是rhTPO的初心。它在臨床領(lǐng)域逐步“發(fā)光發(fā)熱”，先后被多種指南或共識推薦用于治療包括原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)和腫瘤治療所致血小板減少癥(CTIT)等在內(nèi)的疾病。

表1rhTPO相關(guān)共識或指南列表

醫(yī)保是中國藥物繞不開的話題，也是藥物能夠真正造福廣大患者的“不二法門”。2017 年，經(jīng)過多方努力，rhTPO被國家醫(yī)保目錄正式納入乙類目錄范疇，用于CIT和ITP的治療。這種藥品的普及，既可以降低患者的用藥負擔(dān)，也可以減輕社會保障的經(jīng)濟壓力。

成人禮至，rhTPO未來可期

默默陪伴中國臨床十八載，rhTPO獲得了眾多中國醫(yī)生和患者的“芳心”，也成為臨床值得信賴的國產(chǎn)原研藥物。但它并未滿足現(xiàn)狀，仍在探索的征程上勇往直前。

臨床對妊娠期ITP和兒童ITP患者的用藥一直分外謹(jǐn)慎，有研究證實近3/4的妊娠期ITP患者經(jīng)rhTPO治療有效，提示其可作為此類患者新的治療選擇;2022年rhTPO治療兒童ITP適應(yīng)癥的上市申請也已獲得受理。此外，在肝病相關(guān)血小板減少、膿毒癥相關(guān)血小板減少、移植后血小板減少等多個領(lǐng)域，rhTPO均顯示了巨大的應(yīng)用潛力。

欲戴其冠，必承其重，rhTPO作為一款國產(chǎn)首創(chuàng)新藥，自然背負了許多使命與期待。新藥領(lǐng)域我們見過了太多“舶來品”，國產(chǎn)新藥則飽受質(zhì)疑，更惘論出國征戰(zhàn)。rhTPO取得的成績讓國人看到了希望，十八載臨床歷練，其積累了豐富的臨床證據(jù)，相信未來rhTPO能夠沖出國門，在造福國際患者的同時，發(fā)出中國最強音。

小結(jié)

孤勇者，是那個一直站在山丘上的人。他不曾回答，也不曾表達，但心中仍有一份堅定的信念——認準(zhǔn)自己的路，一直走下去。rhTPO從呱呱墜地到少年出關(guān)，再到成年禮至，一路的歷程正如一位孤勇者，挑著國產(chǎn)旗幟，不斷刻下輝煌足跡。傳奇還在繼續(xù)，且看未來rhTPO書寫更多精彩故事!