服用易瑞沙和康美那的患者一般在一年左右出現(xiàn)耐藥，微信咨詢世界藥林：（18106505546）訂購。部分患者服用3-5年后可出現(xiàn)耐藥，但這是少數(shù)，大多數(shù)患者在1-2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥。發(fā)生耐藥性，雖然可以通過適當(dāng)增加劑量和更換鹽酸厄洛替尼（特羅凱）來改善，但一般時(shí)間不會(huì)持續(xù)很長時(shí)間。鹽酸厄洛替尼（特羅凱）比易瑞沙耐藥時(shí)間長。一般半年后開始產(chǎn)生耐藥性。大多數(shù)患者在半年至一年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性，極少數(shù)患者服用鹽酸厄洛替尼。1年以上效果依然明顯的患者。

當(dāng)用于復(fù)發(fā)性或難治性WM患者（包括之前接受過BTK抑制劑治療的患者和CXCR4突變患者）時(shí)，Venclexta被證明是安全且高度活躍的。

數(shù)據(jù)顯示，研究中32名可評(píng)估患者的總有效率（ORR）為84%（95%CI，66%-95%）。此外，venetoclax的主要緩解率為81%（95%CI，63%-93%），非常好的部分緩解（VGPR）率為19%，部分緩解（PR）率為61%，二次反應(yīng)率為81%。反應(yīng)(MR)率為3%。沒有患者對(duì)治療達(dá)到完全反應(yīng)(CR)。

“目前，患有這種疾病的患者的主要治療選擇是化療或稱為蛋白酶體抑制劑[PIs]的藥物與單克隆抗體或稱為BTK抑制劑的新型藥物聯(lián)合使用，”該研究的主要作者JorgeCastillo在新聞稿中說。

“雖然這些療法非常有效，但它們都與不良反應(yīng)有關(guān)：化療、惡心、脫發(fā)、疲勞、繼發(fā)性白血病等；BTK抑制劑，伴有高血壓、心律失常和出血，”卡斯蒂略補(bǔ)充道。“BTK抑制劑也需要無限期服用。這項(xiàng)研究旨在確定維奈托克是否可以像這些治療一樣有效，同時(shí)避免它們的一些缺點(diǎn)。”

BCL-2是細(xì)胞凋亡內(nèi)在途徑的重要調(diào)節(jié)因子，在WM患者的淋巴漿細(xì)胞中過度表達(dá)，尤其是具有MYD88突變的患者。Venetoclax被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和急性髓性白血病患者。一項(xiàng)前瞻性1期研究在4名WM患者中檢查了維奈托克，結(jié)果顯示所有患者對(duì)該藥物都有顯著反應(yīng)。

2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)(NCT02677324)

一項(xiàng)前瞻性多中心2期試驗(yàn)納入了既往接受過治療且診斷為WM、ECOG體能評(píng)分為0至2、骨髓功能可接受、肌酐清除率至少為50mL/min、肝功能充足的成年患者。

排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、活動(dòng)性人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的患者。其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括伴隨治療其他癌癥，或那些懷孕或哺乳的人。

參加該試驗(yàn)的前六名患者接受口服維奈托克200毫克，每天一次，持續(xù)1周，然后每天400毫克，持續(xù)1周，然后每天800毫克，持續(xù)2年。其余患者接受維奈托克，每日劑量為400毫克，持續(xù)1周，然后每天800毫克，持續(xù)2年。在開始維奈托克治療前三天，所有患者均接受劑量為300mg的別嘌醇，每天一次，外加每天2升水合作用以防止腫瘤溶解。別嘌呤醇持續(xù)4周，如果口服補(bǔ)液不足，患者在維奈托克首次給藥前繼續(xù)靜脈注射2L生理鹽水。

該研究的主要目的是確定維奈托克的ORR，包括MR、PR、VGFR和CR。次要目標(biāo)包括主要反應(yīng)率、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期(PFS)、下次治療時(shí)間(TTNT)和安全性。

32名研究參與者在開始維奈托克治療時(shí)的中位年齡為66歲（范圍39-80歲），在診斷為WM時(shí)的中位年齡為58歲（范圍38-72歲）。).所有32名患者都有MYD88L265P突變，53%有CXCR4突變。38%的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)WM評(píng)分，38%具有低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，25%具有中等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。

效力

其他數(shù)據(jù)顯示，維奈托克在難治性和復(fù)發(fā)性疾病患者中的ORR分別較低，分別為60%和95%(P=0.03)。接受3線或更多線治療的患者與少于3線的患者相比，該藥物的ORR也較低，分別為63%和95%(P=0.04)。先前的BTK抑制劑暴露和CXCR4陽性突變狀態(tài)均未被發(fā)現(xiàn)與維奈托克較低的ORR相關(guān)。然而，難治性和復(fù)發(fā)性疾病患者的主要反應(yīng)率顯著降低，分別為50%和95%(P=0.007)。

達(dá)到主要反應(yīng)的中位時(shí)間為5.1個(gè)月（95%CI，4.7-8.2），達(dá)到MR的中位時(shí)間為1.9個(gè)月（95%CI，1.1-2.1）。此外，與先前未暴露的患者相比，先前暴露于BTK抑制劑的中位持續(xù)時(shí)間更長，分別為4.5個(gè)月和1.4個(gè)月(P<0.001)。

與未接受過這些藥物治療的患者相比，先前使用過BTK抑制劑的患者出現(xiàn)初次反應(yīng)的中位時(shí)間更長，分別為8.5個(gè)月和4.4個(gè)月(P<0.001)；對(duì)于那些接受3種或更多治療的患者，既往治療線較多的患者與較少的患者，分別為10.8個(gè)月與4.8個(gè)月(P=0.03)，以及患有難治性疾病與復(fù)發(fā)性疾病的患者，分別為8.2個(gè)月與4.7個(gè)月，情況相同個(gè)月，分別(P=0.007)。

中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月（范圍，24-38），中位PFS為30個(gè)月（95%CI，27-38）。12個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為83%（95%CI，64%-93%）和80%（95%CI，60%-90%）。與更差的PFS相關(guān)的唯一因素是難治性疾病和至少3線治療。

19名通過治療達(dá)到PR的患者的中位DOR為34個(gè)月（95%CI，29-37）；對(duì)于經(jīng)歷過VGPR的人，37個(gè)月（95%CI，10-不可評(píng)估）。此外，1名MR患者服用維奈托克，中位DOR為9個(gè)月。

共有12名在維奈托克后開始新治療的患者尚未達(dá)到中位TTNT。30個(gè)月無后續(xù)治療率為76%（95%CI，57%-88%）；它在難治性疾病患者中較低，分別為60%(95%CI,25%-83%)和85%(95%CI,60%-95%)(P=0.006)。30個(gè)月的總生存率為100%（95%CI，89%-100%）。

安全

由于中性粒細(xì)胞減少(n=2)、疲勞(n=1)、腹瀉(n=1)、多個(gè)2級(jí)事件(n=1)和給藥不依從性(n=1).

2級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)(AEs)發(fā)生在94%的接受維奈托克治療的患者中。然而，只有22%的患者經(jīng)歷了4級(jí)AE，其中包括中性粒細(xì)胞減少癥(n=6)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(n=1)。一名患有全身性淋巴結(jié)腫大(3.7cm)、脾腫大(27cm)和白細(xì)胞增多(59K/uL)的患者報(bào)告了在住院治療中的實(shí)驗(yàn)室腫瘤溶解綜合征(TLS)；患者對(duì)靜脈輸液和一劑拉布立酶(Elitek)的反應(yīng)。

研究作者發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，證明了維奈托克在先前治療過的WM中的療效。他們寫道，未來的研究需要將維奈托克與抗CD20單克隆抗體或BTK抑制劑聯(lián)合使用。

“WM中BTK和BCL-2抑制劑的精確排序仍有待闡明，需要進(jìn)一步研究來解決這個(gè)問題，”研究作者總結(jié)道。“在CLL中，觀察到BTK[抑制劑]暴露對(duì)維奈托克耐藥，BTK[抑制劑]似乎在維奈托克后有效。我們的結(jié)果表明，維奈托克在BTKi天真或以前暴露的患者中具有相似水平的療效，從而提供以前接觸過BTK[抑制劑]的患者提供了有意義的、積極的治療選擇。”