套細(xì)胞淋巴瘤是一種具有很明顯特征的腫瘤，它一般表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，套細(xì)胞淋巴瘤患者一般在診斷出來的時(shí)候就已經(jīng)是三期或者四期病變了，它對(duì)人體的各方面健康有很大的威脅，那么，套細(xì)胞淋巴瘤的診療進(jìn)展都有哪些？一起來了解一下吧！

1、套細(xì)胞淋巴瘤的診療

一、年輕初診MCL患者的治療

近年來，聯(lián)合利妥昔單抗的化療方案證實(shí)可改善MCL患者的預(yù)后，中高劑量阿糖胞苷方案的使用和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）作為一線鞏固治療顯著改善了MCL患者的生存。

Bernstein等在多中心的栻期臨床研究證實(shí)利妥昔單抗聯(lián)合HyperCVAD/R-MA方案可獲得較高的反應(yīng)率并延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間，該研究納入中位年齡為57歲的初診MCL患者，3年無進(jìn)展生存（PFS）率、OS率分別為66%和81%，但39%的患者由于化療相關(guān)毒性沒有完成化療，因此研究者推薦：小于65歲的年輕MCL患者采用R-HyperCVAD/R-MA。

此外，Hermine等報(bào)道在3個(gè)療程R-CHOP序貫3個(gè)療程R-DHAP與6個(gè)療程的R-CHOP后ASCT的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合大劑量阿糖胞苷的誘導(dǎo)治療患者的中位治療失敗時(shí)間（88個(gè)月vs46個(gè)月）及OS（未達(dá)到vs83個(gè)月）得到顯著的改善。

另外，年輕患者中使用ASCT作為一線鞏固方案治療MCL也取得了顯著療效，Dreyiing等將122例對(duì)CHOP樣化療有反應(yīng)的患者，隨機(jī)分配至全身放療、大劑量阿糖胞苷聯(lián)合ASCT組或是以干擾素-α（INF-α）進(jìn)行維持治療組，接受ASCT治療組患者的PFS為39個(gè)月，3年OS率為83%；INF-a組PFS為17個(gè)月，3年OS率為77%。這項(xiàng)研究表明在年輕MCL患者中，早期采用ASCT較INF-α維持治療患者的PFS得到顯著改善，在隨后的長(zhǎng)期隨訪中，OS也顯示出優(yōu)越性。

二、老年初診MCL患者的治療

MCL患者中位發(fā)病年齡超過60歲，老年MCL常伴有潛在合并疾病和臟器功能減退，難以耐受高強(qiáng)度化療和ASCT。歐洲MCL工作組研究560例老年、難以耐受高劑量化療和ASCT的初診MCL（中位年齡70歲）分別接受8周期的R-CHOP或6周期的R-FC作為誘導(dǎo)治療，對(duì)治療有反應(yīng)的患者再隨機(jī)行R或INF-α維持治療直到疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示R-FC組與R-CHOP組完全緩解（CR）率相似（40%vs34%，P=0.10），但R-FC組疾病進(jìn)展率增加（14%vs5%），4年OS率較低（7%vs62%，P=0.005），并且治療相關(guān)毒副作用顯著，故認(rèn)為R-CHOP作為老年MCL誘導(dǎo)治療方案優(yōu)于R-FC；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)R維持治療可以顯著降低疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其4年P(guān)FS為58%，而INF-α維持組僅29%。對(duì)R-CHOP治療有反應(yīng)的患者中，R維持組與INF-α維持組的4年OS率分別為87%和63%（p=0.005）。該研究證實(shí)老年MCL患者使用R-CHOP作為誘導(dǎo)治療方案并序貫R維持可以顯著改善預(yù)后。

苯達(dá)莫司汀（B）聯(lián)合免疫治療對(duì)MCL有效。一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，在94例MCL患者（中位年齡為70歲）隨機(jī)對(duì)照研究BR與R-CHOP治療，BR組與R-CHOP組比較，中位PFS延長(zhǎng)（35個(gè)月vs22個(gè)月，p=0.004），OS無明顯差異，但是BR組中性粒細(xì)胞減少、感染、神經(jīng)病變等毒性較少，因此在老年MCL患者中，BR作為一線治療優(yōu)于R-CHOP。此外，在老年MCL患者的初始治療中加入硼替佐米可改善患者的預(yù)后。

在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，487例初診MCL（中位年齡66歲）隨機(jī)接受6?8周期VR-CAP（硼替佐米、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松）或R-CHOP治療，與R-CHOP組相較，VR-CAP組的中位PFS延長(zhǎng)（24.7個(gè)月vs14.4個(gè)月，P<0.001），CR率提高（3%vs42%），中位OS無顯著差異但有改善的趨勢(shì)（未達(dá)到vs56.3個(gè)月，HR=0.80，P=0.17），2組外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率類似。此外另一項(xiàng)栻期研究表明對(duì)于初診老年MCL患者，采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（R2）的無化療方案，該研究在誘導(dǎo)階段，來那度胺從20mg遞增到25mg，共12周期，R375mg/m2在第1周期中，每周1次，其后每隔一周期1次，共9次，并且采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗的維持治療直到疾病進(jìn)展，該研究納入38例患者（中位年齡65歲），總有效率（ORR）為84.2%，CR率為52.6%，2年P(guān)FS率為83.9%，中位起效時(shí)間為2.8個(gè)月，中位達(dá)CR時(shí)間為11個(gè)月，提示對(duì)于老年MCL患者R2方案療效顯著且毒副作用可控。

三、復(fù)發(fā)/難治MCL的治療

1、蛋白酶體抑制劑

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可選擇性抑制蛋白酶體的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。在多中心的PINNACLE栻期臨床研究中，55例復(fù)發(fā)/難治的患者接受硼替佐米治療，ORR為33%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為6.7個(gè)月，中位OS為2年，而對(duì)硼替佐米治療有反應(yīng)的患者，其中位TTP達(dá)12個(gè)月，中位OS達(dá)35.4個(gè)月。這項(xiàng)多中心的研究確定了單藥硼替佐米在治療復(fù)發(fā)/難治MCL的重要作用.

2、免疫調(diào)節(jié)劑

來那度胺作為二代免疫調(diào)節(jié)劑，除直接作用于腫瘤細(xì)胞外還可通過抑制血管新生、激活自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞同時(shí)阻斷淋巴瘤細(xì)胞與微環(huán)境的聯(lián)系，從而能抑制MCL細(xì)胞增殖。Goy等將來那度胺單藥用于接受硼替佐米治療失敗后的復(fù)發(fā)/難治MCL患者，結(jié)果顯示ORR為28%，中位的治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間達(dá)16.6個(gè)月，表明在接受硼替佐米治療失敗后的復(fù)發(fā)/難治MCL單藥使用來那度胺仍有效。此外，來那度胺聯(lián)合地塞米松、來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治MCL均可進(jìn)一步提高療效。

3、BCR信號(hào)通路的靶向制劑

依魯替尼是Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可通過抑制B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中下游的BTK活性，進(jìn)而抑制MCL細(xì)胞增殖誘導(dǎo)凋亡。在一項(xiàng)2期的臨床研究中，，11例復(fù)發(fā)/難治MCL患者單藥依魯替尼治療，ORR為68%，CR率為21%，中位PFS達(dá)13.9個(gè)月，表明依魯替尼可顯著改善MCL患者的預(yù)后。目前依魯替尼聯(lián)合免疫化療的臨床研究已經(jīng)逐步開展，包括BTK+R-CHOP、BTK+來那度胺等。此外，其他作用于BCR通路的新藥如PI3K抑制劑CAL-101也在臨床研究中顯示對(duì)MCL的良好療效，在一項(xiàng)I/Ⅱ期的臨床研究中，給予復(fù)發(fā)/難治的NHL患者單藥CAL-101治療，ORR可以達(dá)到62%，但是目前尚無長(zhǎng)期生存的數(shù)據(jù)。BCR通路抑制劑作為新型藥物在治療復(fù)發(fā)/難治的MCL患者中顯示出卓越療效，有可能成為未來治療MCL的重要藥物。

4、造血干細(xì)胞移植

清髓性基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）由于治療相關(guān)毒性大及早期非復(fù)發(fā)病死率高，加之MCL患者中位年齡超過60歲，其臨床應(yīng)用受到限制。而目前減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）allo-HSCT在保留移植物抗淋巴瘤效應(yīng)的同時(shí)顯著降低移植毒性及病死率，使其應(yīng)用更為廣泛。近期一項(xiàng)多中心的回顧性研究納入202例難治性MCL患者，其中有74例接受清髓性aHo-HSCT，128例接受RIC-allo-HSCT，中位隨訪35個(gè)月發(fā)現(xiàn)，2組的非復(fù)發(fā)死亡率（7%vs43%，P=0.68）、疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展率（3%vs32%，P=0.89）、PFS（20%vs25%，P=0.53）及OS（25%vs30%，P=0.45）均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究表明難治性MCL接受allo-HSCT，預(yù)處理方案的強(qiáng)度并不會(huì)影響移植的療效，約25%的難治MCL通過allo-HSCT可以達(dá)到長(zhǎng)期緩解。

四、總結(jié)

MCL是一種高度異質(zhì)性、組織學(xué)形態(tài)多樣的B細(xì)胞腫瘤，具有相對(duì)特征性的t（11；14）（q13；q32）遺傳學(xué)異常，在小部分CCND1陰性的MCL中可能存在CCND2易位或過表達(dá)，細(xì)胞核SOX11的表達(dá)增加可以有助于鑒別診斷。MIPI、Ki-67、CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突變等新型分子指標(biāo)可以完善MCL的預(yù)后評(píng)估。

利妥昔單抗、中高劑量阿糖胞苷和一線ASCT使年輕MCL患者預(yù)后得到較大提高，對(duì)于老年患者，采用新型藥物聯(lián)合低強(qiáng)度化療誘導(dǎo)棳并且序貫利妥昔單抗維持治療可以顯著提高患者生存。對(duì)于復(fù)發(fā)難治MCL患者包括BCR通路抑制劑在內(nèi)的多種新型藥物療效顯著，RIC-allo-HSCT的出現(xiàn)也使移植死亡率進(jìn)一步下降，患者獲得治愈可能。

2、淋巴癌的早期癥狀

1、發(fā)熱

霍奇金淋巴瘤早期有發(fā)熱癥狀，表現(xiàn)為無規(guī)律性發(fā)熱，可持續(xù)亦可間接性發(fā)熱，少數(shù)有周期性發(fā)熱表現(xiàn)，并且常在退熱后有大汗淋漓的表現(xiàn)。非霍奇金淋巴瘤一般早期沒有發(fā)熱表現(xiàn)，常在發(fā)生廣泛病變時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱。

2、淋巴結(jié)腫大

無痛性進(jìn)行性的淋巴結(jié)腫大或局部腫塊是淋巴瘤的共同臨床特征表現(xiàn)，也是淋巴瘤的早期首發(fā)癥狀之一。常見為無痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)結(jié)進(jìn)行性腫大，其次為腋下淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)可以活動(dòng)，也可以相互粘連，融合成塊，觸摸時(shí)有軟骨樣的感覺。

3、全身癥狀

淋巴瘤早期發(fā)病沒有特異性癥狀，常常以發(fā)熱、消瘦、盜汗等為主要的全身癥狀表現(xiàn)，并且常會(huì)伴有食欲減退、疲勞、皮膚瘙癢等；可有局部及全身皮膚瘙癢，多為年輕女性；此外，瘙癢可能表現(xiàn)為霍奇金淋巴瘤唯一的全身癥狀。

4、淋巴結(jié)外器官受累

由于淋巴結(jié)合淋巴組織遍布全身且與單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、血液系統(tǒng)相通，所以淋巴瘤可發(fā)生在全身的任何部位。其中淋巴結(jié)、扁桃體、脾臟及骨骼是最容易受到累及的部位，由于病變部位、層度的不同，器官受累表現(xiàn)也不同。